Analysering av HbA1c hos pasienter med thalassemi eller hemoglobinvariant

Hemoglobinopatier inndeles i hemoglobinvarianter og thalassemier. Normalt hemoglobin (hemoglobin A) består av to beta-globinkjeder og to alfa-globinkjeder, som hver omslutter et hem-molekyl. En hemoglobinvariant skyldes en mutasjon i genet som koder for enten alfa- eller beta-globin som resulterer i en endret aminosyre/globinkjede. Det er beskrevet over tusen ulike hemoglobinvarianter, hvorav de fire vanligste er HbS, HbE, HbC og HbD-Punjab. Heterozygote hemoglobinvarianter gir i mange tilfeller ingen hematologiske forandringer eller symptomer. Ved thalassemi er det ingen endringer i globinkjeden, men man har en redusert eller opphevet produksjon av enten alfa- eller beta-globinkjeden. Pasienter med thalassemi får ofte hematologiske forandringer i form av redusert MCH, redusert MCV, økt antall erytrocytter og eventuelt anemi. Jo mer produksjonen av globinkjeder går ned, desto mer uttalt blir de hematologiske forandringene.

HbA1c er hemoglobin A med glukose bundet til den N-terminale aminosyren valin i hemoglobinets beta-globinkjede. Binding av glukose til hemoglobin skjer etter at hemoglobinet er dannet og pågår hele erytrocyttens levetid. Jo høyere B-Glukose, jo mer HbA1c vil dannes. HbA1c er derfor et utrykk for gjennomsnittlig B-Glukose de siste 2-3 månedene, forutsatt normal erytrocytt-levetid.

Feil svar på HbA1c, sammenlignet med gjennomsnittlig glukoseverdi, kan enten ha en klinisk/biologisk forklaring eller skyldes analysetekniske forhold. En vanlig biologisk forklaring på at en målt HbA1c-verdi ikke gjenspeiler den gjennomsnittlige glukosekonsentrasjonen er endringer i erytrocyttenes levetid. Ved tilstander som gir en reduksjon i erytrocyttenes levetid vil HbA1c bli lavere enn gjennomsnittlig glukosekonsentrasjon skulle tilsi. Når en feilmåling skyldes analysetekniske forhold kan det være forhold i prøven som gjør at instrumentet ikke klarer å måle korrekt verdi.

Normale erytrocytter har en levetid på ca. 120 dager. Ved heterozygot HbS er erytrocyttlevetiden redusert til ca. 93 dager, ved heterozygot HbC ca. 87 dager og ved heterozygot hbD-Punjab ca. 115 dager. Erytrocyttenes levetid ved heterozygot HbE er ukjent. Studier har vist at hos personer uten diabetes vil bærere av HbS (heterozygot HbS) i gjennomsnitt ha ca. 3 mmol/mol lavere HbA1c enn friske. Ved milde thalassemier (beta-thalassemia minor eller alfa-thalassemi med bortfall av ett eller to alfa-globingen) har studier vist at HbA1c i gjennomsnitt er ca. 0-3 mmol/mol lavere enn hos personer med normalt hemoglobin. HbA1c påvirkes mindre ved thalassemi uten anemi, enn ved thalassemi som forårsaker anemi. Alle studiene er gjort på personer uten diabetes. I litteraturen er det sprikende meninger om hvorvidt reduksjonen i HbA1c er av en slik betydning at analysen fremdeles kan brukes til diagnostikk. I Norge har man ingen felles konsensus for bruk av HbA1c hos pasienter heterozygote for en av de fire vanlige hemoglobinvariantene, eller ved mild thalassemi uten anemi, men mange laboratorier har akseptert bruk av HbA1c hos disse pasientene. Det er dog viktig å være klar over overnevnte informasjon, og ha lav terskel for å bruke fastende s-glukose ved tvil om diabetesdiagnosen. Ved tilstedeværelse av andre typer hemoglobinvarianter enn de fire vanligste vet vi ofte ikke om erytrocyttlevetiden er påvirket. Det oppfordres derfor til å tolke HbA1c med varsomhet hos disse pasientene, og også hos disse ha lav terskel for å bruke fastende s-glukose ved tvil om diabetesdiagnosen.

Ved beta-thalassemia major, beta-thalassemia intermedia, alfa-thalassemi med bortfall av tre av fire alfa-globingen (HbH-sykdom), homozygot HbS (sigdcelleanemi), homozygot HbC og HbSC er erytrocyttenes levetid påvirket i en slik grad at HbA1c ikke kan benyttes. HbA1c vil ikke bli utgitt ved homozygote betaglobin-varianter.

Feilmåling av HbA1c som skyldes analysetekniske forhold kan ha ulike forklaringer. I enkelte tilfeller kan forklaringen være tilstedeværelse av hemoglobinvariant. Ved tilstedeværelse av de fire vanligste hemoglobinvariantene vil Fürst sine analyseinstrumenter normalt klare å produsere et analyseteknisk riktig HbA1c-resultat. I tillegg til de «vanlige» hemoglobinvariantene finnes det over tusen sjeldne hemoglobinvarianter. Disse finnes i alle folkegrupper (også kaukasiere) og trenger ikke ha klinisk betydning for pasienten eller være kjent for rekvirenten. I de aller fleste tilfeller vil laboratoriet oppdage disse og gi ut analyseteknisk riktig svar. I sjeldne tilfeller kan det derimot skje at en variant enten ikke oppdages eller interfererer med Fürst sin HbA1c-metode og at svaret som gis ut blir feil. Ved mistanke om at dette kan ha skjedd ber vi om at laboratoriet kontaktes.

Hvordan vet man om pasienten har thalassemi eller hemoglobinvariant? Instrumentet som analyserer HbA1c vil i de aller fleste tilfeller oppdage tilstedeværelse av en hemoglobinvariant. I slike tilfeller vil det legges en kommentar på svarrapporten om tilstedeværelse av en sannsynlig hemoglobinvariant og at hemoglobintyping kan rekvireres dersom man ønsker videre utredning. HbA1c-instrumentet vil ikke oppdage thalassemier. Dette må rekvirenten selv være oppmerksom på ved å studere endringer i de hematologiske parameterne.